Genel Toksikoloji (Ders Notları)




Toksikolojinin Bölümleri
Zehir ve Zehirlenme
Zehirlerin Sınıflandırılması
Zehirlenme Tipleri
Zehirlerin Etkileri
Zehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri
Doz-etki İlişkisi
Zehirliliği Etkileyen Faktörler
Toksikokinetik
Zehirlerin Etki Şekilleri
Zehirlenmelerde Sağaltım
Toksikolojinin Bölümleri
Klinik Toksikoloji
Forensik Toksikoloji
Analitik Toksikoloji
Biyokimyasal Toksikoloji
Ekonomik Toksikoloji
Çevresel Toksikoloji
İmmunotoksikoloji
Psikotoksikoloji
Zehir ve Zehirlenme
Canlının görevlerini bozarak zararlı olan maddeler zehir olarak nitelendirilir.
Her madde zehir olarak işlev görebilir.
NaCl, Su.
Bir zehirin etkisi ile fizyolojik faaliyetlerin bozulması ise zehirlenme olarak tanımlanır.
ZEHİRLERİN SINIFLANDIRILMASI
o   Kaynaklarına göre
o   Kimyasal yapılarına göre
o   Fiziksel özelliklerine göre
o   Farmakolojik/Toksikolojik özelliklerine göre
o   Analitik özelliklerine göre
Kaynaklarına Göre
Bitkisel
Hayvansal
Mineral
Sentetik
Enerjetik (Radyasyon vb.)
Kimyasal Yapılarına Göre
İnorganik (metaller)
Organo-metalik (alkil-civa)
Organik
Fiziksel özelliklerine Göre
        Gazlar (H2S)
        Buharlar (Karbon sülfür)
        Aerosoller (Pestisitler)
        Katı tanecikler
        Patlayıcı, parlayıcı ve çözücüler
Farmakolojik / Toksikolojik Özelliklerine Göre
(Etkiledikleri organ / doku / sisteme göre)
MSS uyaranlar: kafein, atropin, kokain, nikotin.
MSS deprese edenler: Alkoller, anestezikler, narkotik analjezikler (morfin).
Periferik etkili sinir zehirleri: Kürar
Protoplazma zehirleri: Asit, alkali, amonyak
Kas zehirleri: Nitrit, papaverin, dijital
Kan ve kan yapıcı organ zehirleri: CAP, CO, saponin.
Zehirlenme Tipleri                      
Klinik olarak dört alt bölümde incelenir:
o   Perakut: dk-2 gün
o   Akut: 3-14 gün
o   Subakut: 2-4 hafta
o   Kronik: 4 hafta>
Zehirlerin Etkileri
o   Yalın Zehirli Etkiler
o   Özel Zehirli Etkiler
o   Allerjik Tepkimeler
A. Yalın Zehirli Etkiler
Farmakolojik etkilerinin şiddetlenmiş şeklidir.
Görevsel/Fonksiyonel (toksikodinamik)
Öngörülen etkilerin abartılmış şekli (Doz fazlalığında olduğu gibi)
Biyokimyasal
vKan ve dokulardaki biyokimyasal değerlerde görülen değişiklikler (SGOT, SGPT düzeyindeki artış: KC hasarı)
Yapısal
Doku ve hücrelerde oluşan tahribat
Kendisi veya metaboliti yapabilir
En çok karaciğer ve böbrekte oluşur
B. Özel Zehirli Etkiler
Zehir veya metabolitinin DNA’ya etkisi ile oluşur.
Karsinojenik Etki
Mutajenik Etki
Teratojenik Etki
Karsinojenik Etki
DNA’daki yapısal bozukluk sonucu, hücrelerin yeteri kadar farklılaşamadan kontrolsüz çoğalmasıdır.
PAH (Benzopiren,Benzantrasen,Benzfenatren,
Dibenzantrasen) aflatoksin, nitrozaminler.
Başlama Dönemi (Initiation)
Irreversibl ve kısa sürelidir.
Gelişme Dönemi
Reversibl ve uzun sürelidir.
Tam (complete) karsinojenler
Mutajenik (Genotoksik) Etki
DNA da meydana gelen kalıcı değişiklikler.
Hasar büyük ise hücrede görevsel bozukluklar oluşur.
Gametlerdeki mutajenite sonucu kısırlık vb.
Teratojenik Etki
Maddelerin plasenta yolu ile yavruya geçerek şekil bozuklukları ve noksanlıklar oluşturması.
Tilodamid, fenitoin, benzimidazoller.
En kritik dönem gebeliğin ilk 1/3 aşamasıdır (özellikle 1. ay).
doza bağımsız,
insidens %10-15,
allerjik zemin,
C. Allerjik Tepkimeler
-Önceden maruziyet gereklidir.
-Maddenin kendisi veya metaboliti antijenik özellik kazanır (hapten)
-İkinci karşılaşmada antijen-antikor reaksiyonu şekillenir.
Tip I (Anaflaktik) Tepkime
IgE aracılık eder.
Mast hücreleri ve bazofil lökosit yüzeyindeki IgE’ler haptenle birleşirler ve DEGRANULASYON oluşur.
Sonuçta; PG,LT, histamin gibi yangısal mediatörler salgılanırlar.
Tip II (Sitolitik) Tepkime
IgG ve IgM aracılık eder.
Zehirli madde veya mateboliti kan hücrelerine veya damar endoteline yapışır.
üBurada bir protein ile birleşerek antijenik yapı oluşur, ve bunlara karşı antikor şekillenir.
Antijen-antikor reaksiyonu sonucunda ise:
Komplement sistem aracılığı
Fagositoz  :kan hücrelerinde yıkımlanma
Endotellerde tahribat :   purpura, makula papuller   döküntü, vaskulitis
Penisilin: Hemolitik anemi
Metildopa:
Otoimmun hemolitik anemi
Sülfonamid/kloramfenikol:
Granülositopeni
Aspirin/Tiazid/Fenilbutazon:
Trombositopenik purpura
Tip III (Arthus) Tepkimeler
-IgG rol oynar.
Yoğun antijenik madde alımı sonrasında antijen-antikor kompleksi damar endotelinde çöker.
Hücreler için yıkımlayıcı etki oluşur (serum hastalığı), başlıca semptomlar:
Ürtikerli deri döküntüleri
Lenfadenopati ve ateş
Eklem yangısı
Sülfonamidler, penisilinler, iyodürler, antiepileptik ilaçlar serum hastalığına neden olabilir.
Tip IV Tepkimeler
 (gecikmiş aşırı duyarlılık)
Makrofajlar ve T-lenfositler aracılık eder.
Duyarlı hücreler antijen ile karşılaştıklarında lenfokin salgılar, bunun sonucunda:
Lokal yangı oluşur,
PMNL ve MN infiltrasyon şekillenir.
Temas Dermatit:
Antihistaminikler
PABA türevleri
Tuberkilin Testi
İdiyosinkratik Tepkimeler
Genetik noksanlık veya farklılık sonucu bir maddeye karşı gösterilen duyarlılık.
KC’de N-asetiltransferaz noksanlığı:
lYetersiz asetilasyon
Glukuroniltransferaz noksanlığı:
lGlukuronik asit ile birleşip atılamama
Sitokrom P-450 noksanlığı
Methemoglobin redüktaz noksanlığı
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz noksanlığı:
Alyuvarlarda parçalanma.
Zehirler Arası Etkileşmeler
Toksikodinamik Etkileşmeler
Sinerjistik
Antagonistik
Farmakokinetik
Fizyolojik
Kimyasal
Toksikokinetik Etkileşmeler
Absorbsiyon
Biyotransformasyon
Dağılım
İtrah
Zehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri
Ana madde veya metaboliti dikkate alınır.
Denemelerde Rat ve diğer memeliler kullanılır.
İnsanlar, kullanılan canlılara göre 10 kat dayanıklıdır.
                                                   En yüksek etkisiz doz
                                                   En küçük etkili doz
Doz-Yoğunluk-Etki ilişkisi     Belli bir etki oluşturan doz     
                                                   Zehirli doz
                                                    Öldürücü doz
Maddenin Kullanım Amacı ve
Maruziyet Süresi Dikkate Alınarak
o   Akut Zehirlilik Denemeleri
o   Sub-akut Zehirlilik Denemeleri
o   Kronik Zehirlilik Denemeleri
o   Karsinojenite/Teratojenite/Kalıntı Denemeleri
1. Akut Zehirlilik Denemeleri
ÖD50 (LD50) tayini:
En az iki türde, iki farklı uygulama yolu ile yapılır.
Büyükbaş hayvanlarda ciddi zehirlenme etkisi belirene kadar doz arttırılır, ortalama değer olarak elde edilir.
Lokal/parenteral uygulamalarda lokal etkinin belirlenmesi:
Deri, göz vb. bölgelerdeki etkiler incelenir.
2. Sub-akut Zehirlilik Denemeleri
ÄRatlarda ve köpeklerde, 3 farklı dozda günlük uygulamalarla 3 ay boyunca yapılır.
ÄBiyokimyasal, performans ve histopatolojik bulgular değerlendirilir.
3. Kronik Zehirlilik Denemeleri
Süresi dışında sub-akut denemelere benzer.
Ratlarda 1-2 yıl, köpeklerde 6 ay, üçüncü bir türde 6 ay boyunca uygulama yapılır.
Karsinojenik ve mutajenik etkiler incelenir.
4. Karsinojenite / Teratojenite / Kalıntı Denemeleri
Hayat boyu uygulama yapılır (ratlarda 2-2.5 yıl).
Teratojenite: Annede toksik olmayan iki farklı doz, tavşan ve ratlarda gebeliğin ilk 1/3’ünde uygulanır.
Kalıntı: En az üç nesil uygulama yapılır.
Doz-Etki İlişkisi
Maddelerin dozunun arttırılması Etki Şiddetinin ve Süresinin artmasına yol açar.
2 kat doz, 1.6 kat etki
4 kat doz, 2.3 kat etki
 Benzer etkileşim etki süresi içinde geçerlidir.
Kademeli Doz-Etki İlişkisi
Kuvantal Doz-Etki İlişkisi
A. Kademeli Doz-Etki İlişkisi
Etkinin şiddeti işgal edilen reseptör sayısı ile orantılıdır.
Elde edilen grafik hiperbolik tarzdadır.
Bu grafik logaritmik olarak değerlendirildiğinde Sigmoid bir eğri oluşur.
Bu eğrinin orta kısmı (%16-84) düz tarzdadır, ve bu kısım ÖD50’nin eğimini göstermek için kullanılır.
B. Kuvantal Doz-Etki İlişkisi
HEP yada HİÇ prensibi olarak bilinir.
Kimyasal bir maddenin belli bir dozu etkiyi ya oluşturur yada oluşturmaz.
Pik etkinin oluştuğu tek bir doz vardır.
Zehirliliği Etkileyen Faktörler
Maruz Kalma ile İlgili Faktörler
Zehirle İlgili Faktörler
Canlı ile İlgili Faktörler
A. Maruz Kalma ile İlgili Faktörler
Maruz Kalma Yolu
Solunum, GİS, deri, parenteral yol vb.
üYangılı-hasarlı deri
Taşıt maddenin özelliği
Tek veya Tekrarlanarak Maruz Kalma
Bölünmüş dozlarda alım kronik etki açısından daha etkilidir.
Küçük miktarlarda sürekli alım, o maddeye karşı direnç oluşumuna yol açabilir (Arsenikofat).
Veriliş Zamanı
BT’ye giren enzim sistemleri, uyku ve beslenmeye bağlı gün içi (Sirkadyen) ritim gösterir.
Uyku ilaçları gün içinde sakinleşme, gece ise uyku hali oluşturur.
Ratlar gece beslenir, midenin doluluğu emilimi geciktirir.
B. Zehirle İlgili Faktörler
Doz
Zehir-İlaç farkının esas ayrım noktasıdır.
Zehirlilik etki noktasındaki miktar ile ilişkilidir.
Zehirli Doz: Toksikasyon yapan, ancak ölüm oluşturmayan doz seviyesidir.
Öldürücü Doz:
En küçük (ÖD50)/medyan öldürücü doz
En büyük (ÖD100)/fatal doz.
Zehirli Madde Etkisinin Seçiciliği
Biyotransformasyon ve canlının fiziko-kimyası ile ilişkilidir.
Malation böceklerde daha toksiktir
(insanlarda BT’si hızlıdır).
Böceklerde birim ağırlık için yüzey alanı daha büyüktür.
CCl4, karaciğer için daha zehirlidir.
DDT, zayıf hayvanlarda daha zehirlidir (kilolu bireylerde yağ dokuda birikir).
Farmasötik Şekil ve Taşıt Madde
Maddenin katı veya sıvı formülasyonda olması,
Sıvı formdaki maddeler GİS ten çabuk emilir.
Hayvansal yağlarla hazırlanan çözeltiler, mineral yağlara göre daha toksiktir.
Kullanılan taşıt maddenin miktarı veya aktif maddenin yoğunluğu emilimi etkiler.
Zehirin Fiziksel ve Kimyasal Özelliği
Kimyasal Özellik:
Sarı ve beyaz fosfor zehirlidir, ancak kırmızı fosfor zehirsizdir.
Hazırlanış şekli
Çözücüsü
Solvasyon durumu
Partikül büyüklüğü
Değerliliği
Sayısal olarak küçük değerlikli olanlar daha zehirlidir     (As:  -3, +3, +5).
İzomer Şekli (D izomer daha aktiftir).
C. Canlı ile İlgili Faktörler
§Tür
DDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.
Zehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.
Ancak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.
Tavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).
At ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.
Eğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.
Sığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.
TOKSİKOKİNETİK
1. Emilim/Absorbsiyon
Etkinin görülebilmesi için:  
Etki yerine, eşik düzeyin üzerinde birikim,
Uygulama yerinden absorbsiyon (emilme)
Kan dolaşımı ile diğer bölgelere dağılması gerekir.
Zehirler, etki bölgelerine biyolojik membranlardan geçerek ulaşırlar.
Lipid/su partisyon katsayısı büyük ve non-iyonize olan maddeler  kolay geçiş yaparlar.
Basit (pasif) Difüzyon
Fizik kurallara göre olur
(Fick kanunu-birinci derece kinetiği)
Geçişin yön ve hızını, konsantrasyon farkı belirler.
Lipid/su p.k. büyük olan  ve non-iyonize ilaçlar daha rahat geçer.
Aktif (etkin) Transport
Konsantrasyon ve elektrokimyasal engele rağmen enerji harcanarak yapılır.
Moleküllerin taşınmasında “carrier /taşıyıcılar (kompetisyon) rol oynar.
İlaç yoğunluğu belli bir eşik değeri geçtiğinde taşıma mekanizması doyurulur (Sıfır derede kinetiği).
Dinitrofenol, florür ve florizin ATP sentezini engeller.
Kolaylaştırılmış Difüzyon
Geçiş yönü konsantrasyon farkına göre olur ancak taşıyıcılar rol oynar.
Doygunluk söz konusudur, enerji harcanmaz.
Glukozun GİS’ten emilimi ve alyuvarlara/MSS’ye girişi.
Pinositoz (Endositoz)
Yüksek molekül ağırlıklı/kolloidal maddeler.
Reseptör Aracılı Endositoz
Bazı maddeler (insülin gibi peptid hormonlar, antikorlar gibi doğal makro moleküller) kendilerine özgü reseptör ile birlikte hücre içine alınırlar.
Fagositoz
Zehirlerin GİS’ten Emilimi
Midenin doluluğu emilimi geciktirir, mide boşken emilim artar.
ANTU, boş mideyi irrite eder, kusma oluşur, emilimi dolu midede gerçekleşir.
GİS emilimi yeni doğanlarda yüksektir.
İshal ve konstipasyonda emilim azalır.
Zayıf asidik maddeler mideden,
Zayıf bazikler ise barsaktan iyi emilir.
2. Dağılım
Oral-Emilim-Karaciğer-Dağılım
Parenteral-Sistemik dolaşım-Dağılım
Maddelerin dağılımları biyolojik membranlardan geçebilme ve organlara olan ilgilerine göre değişim gösterebilir.
Kalp glikozitleri, kalp kasında plazmaya göre 30 kat fazla birikir.
OCİ, poliklorobifeniller yağ dokuda birikir.
Zehirler genelde plazmada dağılır ve plazma proteinlerine bağlanır.
Albümin: Asidik grup taşıyan bağlanır (sülfonamidler, penisilin, aspirin, bilurubin vb).
Alfa-1-glikoprotein: Bazik maddeler bağlanır.
SSS’ye Geçiş
SSS, kitlesine göre en fazla kanlanan organdır.
Tüm vücuda göre kitlesi %2, kanlanma oranı%16 /dk.
Beyin kapillerlerinin permeabiliteleri farklıdır
Kan-beyin bariyeri.
Kan-Beyin Bariyerini Oluşturan Faktörler
1. Kapillar endotelleri arasında porus bulunmaz.
2. Endotelin altındaki bazal membran deliksizdir.
3. Beyin kapillerleri, tek sıra astrosit hücrelerden oluşan bir glia tabakası bulunur.
Astrositler ayrıca bazı enzimler içerir (MAO).
4. Beyin kapiller endotelinde pinositoz etkinliği düşüktür.
Yeni doğanlarda gelişmemiştir.
Sekestrasyon ve Dokuda Depolanma
Sekestrasyon; hücre içi/dışı yapılara sıkıca bağlanıp depolanma olgusudur.
İlaçlar, sekestrasyon sonucunda dokular arasında eşit olmayan bir tarzda dağılır.
Sonuçta terapotik/yan tesir uzar.
Rezervuar büyük ve çabuk oluşuyorsa terapötik etkinlik uzar.
Akridin türevleri ve atebrin; karaciğer ve kas gibi çekirdekten zengin organlarda,
Kısa/çabuk etkili barbütüratlar (tiopental); SSS ve adipoz doku gibi lipidden zengin yapılarda,
Arsenik ve griseofulvin keratinize dokularda (tedavi etkinliğini arttırır),
OCI (DDT, aldrin, dieldrin) vücut yağlarında,
Tetrasiklinler, Ca içeriği zengin dokularda toplanırlar.
Redistrüpsiyon
Aşırı liposolübl ilaçlar (genel anestezik, tiopental),IV kullanımda:
Önce bol kanlanan organlarda (kalp, karaciğer, beyin, böbrek)
Sonra, daha geniş hacmi olan adipoz dokularda toplanır.
Kurşun; önce karaciğer, böbrek ve alyuvarlarda sonra kemikte toplanır.
İyon Tuzağı Fenomeni
Pasif difüzyona elverişli membran ile ayrılmış iki kompartmanda, bir ilacın denge halindeki konsantrasyonu, pH farkı varsa eşit değildir.
Bazik maddeler, parenteral uygulamalarda dahi, mide sıvısında toplanır.
Asit nitelikli madde toksikasyonlarında idrar bazikleştirilir (sistemik bazikleştirici: bikarbonat).
Dağılım Hacmi
Belirli bir yol ile (IV) verilen ilacın,
Plazmada bulunan miktarına eşit konsantrasyonda dağılması mümkün olan ilaç hacmidir.
Vd = A/C (doz/konsantrasyon)
Vd’nin büyüklüğü:
Sekestrasyon
Tüm vücuda dağılım
Yarılanma ömrü ve etki süresinin uzun olması anlamına gelir.
3. BİYOTRANSFORMASYON
Maddelerin vücuda girdikleri andan itibaren enzimlerin etkisi ile uğradıkları kimyasal değişiklikler.
Daha az etkili/etkisiz bileşikler oluşur (detoksikasyon).
Biyotranformasyon sonucunda biyoaktivasyonda oluşabilir
kodein/metilmorfin – morfin,
difenoksilat – difenoksin).
Kloroform-fosgen
Fazla toksik bileşiklerde oluşabilir
letal sentez
metil alkol – formaldehit – formik asit.
Etkisiz bir madde etkili bir hale gelebilir
(ön ilaç, pro-drog, inaktif prekürsör).
Aflatoksin-epoksi türevi
Malation-paration
Malaokson-paraokson
Biyotransformasyon sonucu maddelerin metabolitleri (aktif/inaktif) oluşur.
Biyotransformasyon sonucu maddelerin etkinlikleri ve toksikokinetik özellikleri değişir:
Daha fazla iyonize olabilen gruplar oluşur.
Liposolübiliteleri azalır.
Daha polar hale gelirler.
Suda çözünürlükleri artar.
İtrahları kolaylaşır.
Metabolitlerin yarılanma ömrü kısalır.
Sanal dağılım hacmi azalır
Kedilerde UDP-glukuronil transferaz enzimi yoktur.
Köpeklerde asetil transferaz etkinliği düşüktür.
Kloromfenikol, simetidin, Cd, Hg, CCl4 gibi maddeler Mikrozomal enzim etkinliğini azaltır.
Deney hayvanlarında ME etkinliği çok yüksektir.
Yaşlılarda ve gençlerde ME etkinliği çok düşüktür.
4. ATILIM
İlaçlar (akti/Metabolit) öncelikle böbreklerden, karaciğerden ve akciğerden atılırlar.
Böbreklerden İtrah
A. Glomeruler Filtrasyon
Çok hızlı bir şekilde meydana gelen pasif diffüzyon olayıdır.
Sadece serbest ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uğrar.
Albumin, filtrata geçmediği için bağlı ilaç filtrasyona uğramaz.
Lipofilik olmayan (lipid/su p.k küçük)  ve non-iyonize molekül oranı düşük olan ilaçlar tubul boşluğunda kalarak idrarla atılırlar
Glomeruler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma düzeyi ile ters orantılıdır.
B-Tubuler Salgılanma
Aktif transport olayıdır, ve proksimal tubullerde meydana gelir.
Bağlı ilaç fraksiyonları da tubuler salgılanmaya uğrar.
Propenesid; penisilinler, sefalosporinler, tiazidler vb. asidik ilaçların itrahını azaltır.
ATP sentezini engelleyen maddeler (2-4 dinitrofenol) tubuler salgılanmayı engeller.
C- Tubuler Reabsorbsiyon
İlaçların itrahını azaltmaya çalışan bir olaydır.
Peritubuler kan damarlarındaki ilaç konsantrasyonu tubul lümenindeki filtrat içerisindeki konsantrasyonundan yüksektir.
Konsantrasyon farkı nedeniyle, peritübüler kapillere doğru pasif diffüzyon ile oluşur.
İdrarın asitleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu artırır, itrahını ise azaltır.
İdrarın bazikleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu azaltır , itrahını ise artırır.
İdrar pH’sı;
insan ve etçillerde asidik (5.5 – 7.5 / 5.5 – 7.0)
otçullarda  baziktir (ruminant 7-8 ; at 7.0)
Diğer Atılma Yolları
o   Süt içine itrah.
o   Süt plazmaya göre daha asidiktir (pH 6,35-7,65)
o   Plazmadan süte geçiş pasif diffüzyon ile olur.
o   Bazik maddeler için en önemli itrah yoludur.
ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ
Etki, zehirin fiziksel/kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir
Dağlayıcı asit ve alkali maddeler.
Uçucu genel anesteziklerin MSS’ye geçişi.
Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu.
TOFİ, AkE etkinliğini önler.
TKalp glikozitleri, kalp kasında Na,K ATPaz’ı inhibe eder.
Zehir, antimetabolit olabilir.
Varfarin vb. oral antikoagulanlarÞVit. K
Hücre zarındaki Aktif Transport  sistemlerinin inhibisyonu/aktivasyonu.
Tiyosiyanat ve perklorat tiroid bezine İyot alımını önler.
Eksitabl hücrelerde transmembranal iyon kanallarının açılması/kapanması
Na veya Ca kanallarının açılması®eksitasyon
K veya Cl kanallarının açılması®inhibisyon
Tetradoksin, Na kanallarını engeller.
Striknin, glisin-glisin reseptörü-klor kanallarını engeller.
İnaktif durumda olan bir maddenin aktif hale getirilmesi veya açığa çıkarılması veya tersi.
Efedrin, amfetamin adrenerjik uçlarda depolardaki noradrenalini açığa çıkarırlar.
Kürar morfin, atropin, venomlar, mast hücrelerini etkileyerek otokoidleri açığa çıkarır.
Şelasyon
Metaller, enzimlerin –SH gruplarını bağlar.
Metabolizmaya Etki
Aflatoksin ve okratoksin, şeker ve yağ metabolizmasını önler.
Yağlar karaciğerde toplanır, glikoz metabolizması bozulur.
Hormonal etki
Zearelenon ve Genistein, östrojen benzeri etki oluşturur.
 Aktif Oksijen grupları oluşturma
Paraquat, paraokson (O-, ClO, H2O2)
Zehirlenmelerin sebepleri
Doğal kaynaklı Zehirler
İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler
A. Doğal Kaynaklı Zehirler
Zehirli Bitkiler
o   Hayvanların aç kalması
o   Sürekli ahırda tutularak kuru yemle beslenmeleri
o   Yöreye yeni getirilen hayvanlar
o   Tütün
o   Yüksük otları
o   Zakkum
o   Baldıran                 Alkoloidler,  glikozitler,  saponin,  solanin    
o   Acı çiğdem
o   Karamuk
o   Atropa belladona
Madenler
Flor ihtiva eden topraklar ve sular
Selenyum biriktiren bitkiler
Bakır ve Molibden içeren bitkiler
B. İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler
Endüstriyel Kirlenme:
Pestisitler:
İnsektisitler
Fungusitler
Yabani ot ilaçlar
 Zehirli Maddeler:
Metal bileşimli boyalar
Motor yağları
Deterjanlar
 İlaçlar:
Hatalı ve dikkatsiz uygulamalar, doz aşımı halleri
Besin ve Su:
Uygun depolanmayan yemlerde mikotoksinler oluşur
İçme kullanma suları nitrat ve sanayi atıkları ile kontamine olabilir.
 Kimyasal Savaş maddeleri
Sinir gazları (sarin, tabun, somon), fosgen, hardal gazı.
Zehirlenmelerde Tanı
Olayla İlgili Soruşturma
Klinik Belirtiler
Patolojik Bulgular
Laboratuar Analizleri
Olayla ilgili Soruşturma
Hayvanın barınağı ve gezindiği yerler,
Yem ve su,
Uygulanan ilaçlar,
Çevre koşulları,
Klinik Belirtiler
Bazı tipik/patognomik belirtiler dışında genel nitelikler yansıtır.
Anemi:Cu, Pb, Cd, Mo, Tl, aflatoksinler.
Çırpınmalar: Cu, Pb, P, tuz, Cn, nitrat-nitrit, Striknin, Etilen glikol, Kafein, OCİ, OFİ.
Felç: Cu, Se, CO, Cn, Nikotin, P, OFİ, tuz.
Kan işeme: Cu, Pb, Tanen, Kumarin.
Kanın kırmızı-pembe renk alması: Cn, CO.
Kas seyirmesi: Tuz, fenol, atropin, OCİ, OFİ.
Körlük: Arsanilik asit, benzoik asit, Pb, Hg, Mo, Se, tuz, aflatoksin, ergot, metil alkol.
Peklik: opioitler, tuz, tanen, ergot, Pb.
Myosis: OFİ, karbamat insektisitler, karbamil kolin.Mydriasis: Atropin, striknin, yılan zehiri, barbitüratlar.
Sarılık: As, Cu, P, aflatoksinler, CCl4, Fenotiazin.
Topallık: Kumarin ve türevleri, F, Se, Mo.
Patolojik Bulgular
Olayı tanıtacak ölçüde özel değildirler.
Otopside hiçbir lezyonun görülmemesi bile pek çok toksik maddeyi ihtimal dışı bırakması açısından önemli bir bulgudur.
Deri ve mukozadaki renk değişimleri dikkate alınır:
Sarılık→karaciğer hasarı:Fosfor
Pembe-kırmızı renk→Cn, Co
Kahverengi→klorat, nitrat-nitrit.
Karın boşluğu, ve mide-barsak içeriği kontrol edilir:
Bakır tuzlar→yeşilimsi-mavi
Pikrik asit ve Nitrik asit→sarı
Sülfürik asit→koyu siyah
Krom bileşikleri→sarı-yeşil.
Midede yenilen bitki ve bitki parçacıkları gözlemlenmeye çalışılır.
Asit ve alkaliler, ağır metaller, saponin, fenoller→GİS’te şiddetli irkilti ve yangı
Karaciğer ve Böbrek kontrol edilir:
KC→Ağır metaller, P, aflatoksin, katran, parafin tanen, pamuk tohumu.
Böbrek→Sülfonamidler, tanen, okzalat, okratoksin,
Çizgili Kaslarda:
Kumarin→Şiddetli kanamalar
Pb→Sarılık
Otopsi bulguları, histopatolojik bulgular ile desteklenmelidir.
Laboratuar Analizleri
Gerekli durumlarda
Yem ve su örnekleri
Mide-barsak içeriği
Kusmuk
Kan
İdrar
Organ ve doku örnekleri alınarak incelenir.
Marazi maddelerde hekimin kuşkulandığı maddeler açısından analizler yapılır.
kuşkulanılan bir zehir yok ise:
Gönderilen numuneler 5-6 kısma bölünür.
Bunlardan bir tanesi ŞAHİT olarak alı konur.
İlkel muayene (renk, koku, pH vb.)
Uçucu zehirler
Uçucu olmayan zehirler
Diyaliz veya iyon değiştirici reçine ile ayrılabilen zehirler
Özel ayırma teknikleri gerektiren zehirler
Mineral maddeler açısından değerlendirilir.
Marazi madde Alma ve Gönderme
Kadavranın kokuşması çoğu zehirin tespiti için kullanılacak metodu engellemez ancak örneklere katılacak prezevatif maddeler bazı zehirlerin tespitini engelleyebilir.
Örnekler mümkün olduğunca herhangi bir madde katılmadan gönderilmelidir.
En sık tercih edilen koruyucu maddeler:
Soğuk zincir
% 96 Etil alkol        Etil alkol, Metil alkol, CO, Cn,Fenol HARİÇ
% 4 Formaldehit
Cn→% 1.4’lük süblime çözeltisi
Kanda mHb→ Fosfat tampon (pH 6.6)
Kullanılan koruyucu madde tutanak da belirtilmelidir.
Analiz için alınan numuneler (doku, organ, içerik):
Ayrı ayrı kaplara konularak ağızları kapatılır.
Etiketlenir
Mühürlenir
Durum Raporu
Zehirlenmenin özgeçmişi
Bitki florası
Sanayi tesisleri
Hayvana uygulanan ilaçlar
Otopsi bulguları
Zehirlenmenin tipi
Ölen hayvan sayısı
Sağaltım için yapılan uygulamalar
Adli bir durum var ise tutanak eklenir
Soğuk zincirde gönderilir
Marazi madde almak için kullanılacak kaplar:
Önce iyice yıkanmalı
Sonra, H2SO4+bikromat çözeltisinden geçirilmelidir
5 gr Potasyum bikromat+5 ml su+ ad 100 ml H2SO4
Doku, organ, tükürük, mide-barsak içeriği→250 gr
Kan, serum→50-100 ml
ZEHİRLENMELERDE SAĞALTIM
Temel sağaltım stratejisi dört alt başlıkta incelenir
Absorbsiyonun engellenmesi
Sistemik antidot uygulaması
Atılımın hızlandırılması
Fizyolojik fonksiyonların sürekliliğinin sağlanması
ABSORBSİYONUN ENGELLENMESİ
Deriye bulaşmalarda bol su ile yıkama,
Kusabilen canlılarda kusturma,
Apomorfin, İpeka, CuSO4, ZnSO4, Tuz,
Midenin yıkanması,
Tutucu maddeler (universal antidot),
Sürgütler,
Tuzlu sürgütler: OFİ
Yağlı sürgütler: Suda çözünen maddeler ile oluşan zehirlenmelerde.
SİSTEMİK ANTİDOT UYGULAMASI
Çözünmeyen bileşiklerin oluşturulması amaçlanır.
ATILIMIN HIZLANDIRILMASI
Böbreklerden itrah arttırılmaya çalışılır.
FİZYOLOJİK FONKSİYONLARIN SÜREKLİLİĞİNİN SAĞLANMASI
Özel Antidotlar
Sistemik antidotların başlıca etki şekilleri
Zehirli madde ile birleşip etkisiz hale getirmek:
Arsenik→Dimerkaprol
Kurşun→Ca-Na2-EDTA
Zehirli maddelerin zehirsiz metabolitlere dönüştürülmesinin hızlandırılması:
o   Siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesi
o   Önemli reseptörler için zehirle yarışmaya girmek:
o   Varfarin→Vit.K
o   Zehirin etkisine aracılık eden reseptörleri bloke etmek:
o   AkE→Atropin
ANTİDOTLAR
o   Fizyolojik antidotlar
o   Farmakolojik antidotlar
o   Kimyasal antidotlar
1. FİZYOLOJİK ANTİDOTLAR
 Farklı reseptörleri etkileyerek zıt yönde etki oluştururlar.
Çırpınma yapıcı maddeler (Striknin, Klorlu hidrokarbonlar)→Diazepam, ksilazin, barbitüratlar.
Damar daraltıcılar→Nitrit, papaverin vb vazodilatörler.
2. FARMAKOLOJİK ANTİDOTLAR
Zehirin etkilediği reseptöre karşı yarışarak etkinin önlenmesini sağlarlar (Aynı reseptöre karşı kompetisyon).
AkE etkinliğini önleyen ve muskarinik maddeler→ATROPİN
Sempatomimetik vazodilatörler (efedrin, fenilefrin)→a-adrenerjik blokörler (fentolamin).
3. KİMYASAL ANTİDOTLAR
Zehirli maddeyi, zehirsiz hale çevirirler.
Zehirli metabolite dönüştürülmesini önlerler.
Sonuçta oluşan maddenin atılımını çoğaltırlar.
Metil alkol→Antidotu etil alkol’dür.
(alkol/aldehit dehidrojenazın afinitesi etil alkole daha yüksektir, böylece metil alkolün formaldehit ve formik aside dönüşümü yavaşlar.
Bazı Antidotlar, Zehirin Biyotransformasyonunu Hızlandırır
Siyanür+tiyosiyanat    Rodanaz     tiyosiyanat (zehirsizdir)
Na-tiyosülfat reaksiyonu hızlandırır.
Arsenik/Civa→Dimerkaprol
Pb, Hg, Cr, Fe→Ca,Na2-EDTA
Atılımın Hızlandırılması
Kendisi veya metabolitleri idrar ile atılan maddeler için:
İdrar pH’sının değiştirilmesi ve zorunlu diüresiz
Özellikle zayıf bazik (pKa 7-10.5)
                  zayıf asidik (pKa 3-7) ilaçlar için:
Asitleştiriciler: Amonyum klorür, askorbik asit, metiyonin, su.
Alkalileştiriciler: NaHCO3, Na-laktat.
Diüretik: Furosemid.
Zehirlenmelerin Sağaltımında Kullanılan Başlıca Antidotlar
 Analeptikler:
Kafein
Niketamid
Doksapram
 Adsorbanlar:
Aktif kömür
Üniversal antidot
Kaolin
Antasidler:
MgO
MgOH
CaCO3
Kireç Suyu
 Antihistaminikler:
Difenhidramin
Dimenhidrinat
Antazolin
 Hipnotik-Sedatif İlaçlar:
Diazepam
Fenobarbital
Guaifenezin
Ksilazin
  Glukokortikoidler:
Kortizon asetat
Prednizon ve Prednizolon
Deksametazon
 Diüretikler:
Furosemid
 Emetikler:
Apomorfin
CuSO4
ZnSO4
NaCl
İpeka
Ksilazin
Narkotik Antagonistler:
Nalokson
Nalorfin
Diprenorfin
Levallorfan
Parasempatomimetikler:
Neostigmin
Fizostigmin
Pilokarpin
 Parasempetolitikler:
Atropin
 Sempatolitikler:
Adrenalin
Efedrin
 Sindirim Kanalında Kimyasal Çöktürücüler:
KMnO4
İyot
Tannik asit
Sistemik Alkalileştiriciler
 NaHCO3
Ringer çözeltisi
Trometamin
 Sistemik Asitleştriciler:
Amonyum Klorür
Fizyolojik tuzlu su
 Diyaretikler/Sürgütler:
 NaSO4
 MgSO4
Hint yağı
Sıvı parafin
 Antidiaretikler
Bizmut tuzları
Difenoksilat
 Antispazmolitikler
 Meperidin
 Metantelin
  Diğer İlaçlar
Askorbik asit
Digoksin
Dimerkaprol
Ca-Na2 EDTA
Kalsiyum glukonat
 Vit K
Sodyum Nitrit-Sodyum tiyosulfat
C. Canlı ile İlgili Faktörler
 Tür
DDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.
Zehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.
Ancak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.
Tavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).
At ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.
 Eğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.
Sığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.
Yaş
Çok genç ve yaşlılar toksikasyonlara daha duyarlıdır.
Letal sentez/ön-ilaç durumu var ise durum tersine döner.
PAH (Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar) ve metoksifluranda olduğu gibi.
Vücut Ağırlığı
Madde dağılım göstereceğinden kilolu canlılarda etki yerindeki düzey azalır.
Yağlı hayvanlarda DDT daha az toksiktir.
Cinsiyet
Erkeklik hormonları mikrozomal enzim etkinliğini (indüksiyon)/sentezini arttırırken, dişilik hormonları azaltır.
Ana madde/letal sentez
Dişilerde yağ oranının yüksekliği toksikasyon derecesini etkiler.
Gebelik ilerledikçe; Plazma proteinlerinin düzeyi azalır.
Fötal dolaşım, dağılım hacmini genişletir/arttırır.
Kalıtım
Hastalık/Sağlık Durumu
Absorbsiyon, Biyotransformasyon ve Atılım organlarındaki fonksiyonlar etkilenir.
Özellikle karaciğer, böbrek
Nefrozda; albümin kaybı oluşur.
Hipertiroidizm’de kalpte Beta reseptör sayısı artar.
Beslenme
Enerji ve proteince yetersiz beslenme
Yağlı besinler (DDT, OCİ)

Vet. Hek. M. Zeki

Öğrenme serüvenimiz asla bitmeyecek, öğrenmek için öğrenci olmaya devam...

Bir Cevap Yazın

Copy Protected by Chetan's WP-Copyprotect.
%d blogcu bunu beğendi: